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Progressive Retina Atrophie (PRA)
Hintergründe und Diagnose


Mit freundlicher Genehmigung der Ruhr-Universität Bochum und der Autorin Dr. Gabriele Dekomien

Verbreitung
Die generalisierte Progressive Retina Atrophie (gPRA) ist eine vererbte Augenerkrankung bei Hunden, dieses kontinuierlich fortschreitende Augenleiden führt im Endstadium immer zur Blindheit. Anfang des 20ten Jahrhunderts wurde die Erkrankung erstmals in Europa bei den Gordon Settern beschrieben und ist heute in vielen Hunderassen für die Züchter ein großes Problem. gPRA ist eine Erkrankung der Netzhaut (Retina). Dieses Gewebe befindet sich auf der Innenseite des hinteren Augapfels und enthält die Sehsinneszellen (Stäbchen und Zapfen; Abbildung Auge).

Diese so g. Photorezeptorzellen absorbieren das durch die Augenlinse gebündelte Licht und verwandeln es durch eine Reihe von chemischen Reaktionen in elektrische Nervensignale. Die Signale der verschiedenen Nervenzellen der Retina werden dann über den Sehnerv zum Gehirn weitergeleitet und dort zu einem wahrnehmbaren Bild verarbeitet. Die Stäbchen sind spezialisiert auf die Signalaufnahme im Dämmerlicht.

Die Zapfen dagegen sind zuständig für die Verarbeitung des Tageslichts und für das Farbensehen. Bei der gPRA gehen gewöhnlich zuerst die Stäbchen zugrunde und im späteren Stadium der Erkrankung auch die Zapfen. Beim Menschen gibt es ein der gPRA gleichartiges Erkrankungsbild, die sog. Retinitis Pigmentosa (RP).

Krankheitssymptome
In allen Hunderassen werden die gleichen Krankheitsmerkmale beobachtet. Im Anfang der Erkrankung ist bei betroffenen Hunden Nachtblindheit und der Verlust der Anpassung des Sehvermögens an das Dämmerlicht erkennbar. Nach und nach zeigen sich Seheinschränkungen auch bei Tageslicht. Dies ist bei den Hunden am unsicheren Verhalten in der normalen Umwelt erkennbar. Zur gleichen Zeit kommt es zur Erweiterung der Pupillen, verursacht durch eine verstärkte Lichtreflexion der reduzierten Retina im Innern der Augen. Oft verändert sich zusätzlich die Augenlinse, sie trübt ein und wird undurchsichtig. Es entsteht somit ein Katarakt.

Krankheitsbeginn
Es gibt verschiedene Formen der gPRA. Sie unterscheiden sich in den einzelnen Rassen durch den differierenden Krankheitsbeginn und durch die Progressionsrate (Krankheitsdauer von Krankheitsbeginn bis zur Blindheit). Hunderassen, bei denen ein früher Erkrankungsbeginn beobachtet wird, sind Collie, irischer Setter, norwegischer Elchhund und Zwergschnauzer. In diesen Hunderassen wird die Erkrankung durch veränderte oder gehemmte Entwicklung der Sehzellen in der Netzhaut verursacht. Ein späterer Krankheitsbeginn zeigt sich bei den Zwergpudeln, den englischen und amerikanischen Cocker Spanieln und den Labrador Retrievern. gPRA-Anlageträgern dieser Rassen sieht man in ihrer frühen Entwicklung die Erkrankung nicht an. Sie sind noch frei von Symptomen. Die Erkrankung entwickelt sich bei diesen Hunden erst nach der Fortpflanzungsreife.

Diagnose
Die Diagnose "gPRA" wird durch eine augenärztliche Untersuchung gestellt. Ein Tierarzt erweitert den Hunden mit Augentropfen die Pupillen und untersucht mit einem augenärztlichen Instrument, dem indirekten Ophthalmoskop, die Netzhaut. Bei verschiedenen Formen der gPRA findet der Tierarzt die folgenden ophthalmologischen Veränderungen: erhöhte Reflexion des Fundus (die Innenseite des Augenhintergrundes, der Netzhaut anliegend), verminderte Durchmesser und Verzweigungen der retinalen Blutgefässe, Schrumpfung des sichtbaren Bereichs des optischen Nervs (nervöse Verbindung der Netzhaut zum Gehirn)

Der Krankheitsbeginn ist spezifisch für die verschiedenen Rassen. Wenn ein Hund diese o.g. Veränderungen zeigt, ist dies ein sicheres Zeichen, daß er in absehbarer Zeit seine Sehkraft verlieren wird. Die Diagnose kann noch durch ein Elektroretinogramm (ERG) bestätigt werden. Hierbei werden die elektrischen Ströme gemessen, die von der Retina ausgehen, ähnlich dem Elektrokardiogramm (EKG) zur Untersuchung der Herzfunktion. Es bestehen zwei Unterschiede zum EKG:

Das ERG kann nur die Antwort auf einen Lichtblitz aufzeichnen, zeigt also nur eine kurze Momentaufnahme der Nervensignale. Der Hund muß narkotisiert werden, um eine ganz genaue Aufzeichnung zu gewährleisten.

Bei allen an PRA erkrankten Hunden sind die Signale des ERGs stark verringert oder ausgelöscht. Das ERG kann für die frühe Diagnose oder spezifische PRA-Formen angewendet werden. So können PRA-Hunde schon erkannt werden, bevor klinische Merkmale offensichtlich sind. Wichtig für die genaue Auswertung und Interpretation der ERG-Muster ist die Kenntnis des Krankheitsbeginns und -verlaufs in den einzelnen Rassen, um die Veränderungen im ERG den spezifischen PRA-Dysfunktionen zuordnen zu können. Somit sollten mit den Untersuchungen nur Tierärzte betraut werden, die sich auf Augenkrankheiten bei Hunden spezialisiert haben, wie z.B. die Tierärzte des Dortmunder Kreises (DOK).

Genetik und Vererbung
Bis auf wenige Ausnahmen ist die gPRA in allen Hunderassen nach jetzigem Erkenntnisstand eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Das bedeutet, daß ein erkrankter Welpe eine defekte Gen-Kopie vom Vater und eine defekte Gen-Kopie von der Mutter erhalten haben muss, also beide Elternteile eines erkrankten Tieres eine defekte Gen-Kopie tragen oder selbst an gPRA erkrankt sind. Da erkrankte Hunde zwei defekte Gen-Kopien besitzen sind alle Nachkommen eines an gPRA erkrankten Hundes wiederum Träger einer defekten Gen-Kopie (Abbildung arErbgang).

Den vier gPRA-Formen mit frühem Krankheitsbeginn, rcd1 in irischen Settern, rcd2 in Collis, rcd3 in Cardigan WelshCcorgies, und erd in norwegischen Elchhunden, lassen sich Mutationen in unterschiedlichen Genen zuordnen. In gPRA-Formen, die durch einen späten Krankheitsbeginn gekennzeichnet sind, wie bei den Zwergpudeln, englischen Cocker Spaniels, Labrador Retrievern, Portugiesischen Wasserhunden, Navo Scotia Duck Tolling und Chesapeak Bay Retrievern, ist wahrscheinlich das gleiche, noch nicht identifizierte Gen mutiert.

Bei den Sibirischen Huskys und den Samoyedewird die PRA X-chromosomal vererbt. Somit erben männliche Nachkommen von an gPRA erkrankten Müttern auf jeden Fall ein defektes X-Chromosom. Da sie kein zweites X- sondern ein Y-Chromosom besitzen, welches den Defekt nicht ausgleichen kann, werden diese Nachkommen stets erkranken. Trägerinnen nur eines defekten X-Chromosoms geben den Gendefekt und somit die Erkrankung mit 50%tiger Wahrscheinlichkeit an die männlichen Nachkommen weiter. Weibliche Nachkommen an XPRA erkrankter Mütter und Väter sind als sichere XPRA-Träger anzusehen (Abbildung: X-chromosomaler Erbgang).

Kürzlich wurde von Kijas et al. (2002) beim englischen Mastiff und Bullmastiff eine autosomal dominant vererbte PRA identifiziert, die durch eine Mutation im Rhodopsin verursacht ist. Das bedeutet, daß nur ein Elternteil erkrankt sein muß, um die Erkrankung an das Kind weiterzugeben.

In einigen Rassen, wie z.B. den Minischnauzern, Saarloos, Teckeln und Zwergpudeln, werden gPRA-Formen beobachtet, die durch Krankheitsverlauf und -beginn unterscheidbar sind. Außerdem zeigten Gentestuntersuchungen zur gPRA bei Minischnauzern und Zwergpudeln durch die Firma Optigen bei erkrankten Hunden negative Ergebnisse. Daher ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass in diesen Rassen zwei verschiedene gPRA-verursachende Mutationen vorkommen.

Aktuelles zum gPRA-Projekt
Das gPRA-Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Suche nach Mutationen in Kandidatengenen, die für den Ausbruch der Krankheit gPRA verantwortlich sind. Es gibt eine große Anzahl von Genen, die für Proteine codieren, die in den Funktionsablauf des Sehens eingebunden sind. Diese Proteine sind in verschiedenen Bereichen des Sehvorgangs unbedingt notwendig. Wenn eines dieser Proteine in der wichtigen Funktionsfolge defekt ist, führt es immer zu dem gleichen Krankheitsbild, der gPRA.

Hunderassen werden gewöhnlich durch wenige ausgesuchte Tiere gegründet, die die für die Rasse wichtigen Merkmale tragen. Durch ein oder wenige dieser Gründertiere wurden spezifische gPRA-verursachende Mutationen in die Hunderasse eingeführt. Durch Rassenbildung, also Kreuzung von verwandten Tieren, die die rassenspezifischen Merkmale tragen, verbreitete sich das defekte Gen in der Population (Rasse) und führte zum häufigen Auftreten von betroffenen Nachkommen mit zwei defekten Genkopien.

Hier am Institut für Humangenetik sollen anhand mehrerer Strategien Mutationen in Kandidatengenen definiert werden, die jeweils für gPRA in verschiedenen Rassen verantwortlich sind. Die Auswahl der Kandidatengene erfolgt einerseits prioritär gemäß bekannter Mutationen bei den mannigfaltigen Formen der humanen Retinitis Pigmentosa. Bisher haben wir bei bis zu 31 Hunderassen Mutationen in 18 Genen als Ursache der gPRA ausgeschlossen. Zusätzliche Kandidatengen-Bereiche für gPRA werden durch Kopplungsstudien in informativen Stammbäumen der verfügbaren Hundepopulation definiert. Für diese Untersuchung werden die entsprechenden DNAs mit Mikrosatelliten und anderen informativen Markern genomweit nach gPRA-gekoppelten Loci untersucht.

Wenn das für die Rasse spezifische gPRA-ursächliche Gen bekannt ist, kann ein molekulargenetischer Test entwickelt werden. Für die Zucht können somit gPRA-Anlageträger frühzeitig auf Genomebene erkannt werden. Der Gefahr, daß gesunde Mutations-Träger miteinander gekreuzt werden, kann somit begegnet werden. (Abbildung arErbgang). Mit Hilfe eines solchen genetischen Tests ist es also möglich, das Erkrankungsrisiko in der jeweiligen Rasse, für die das gPRA Gen bekannt ist, auf ein Minimum zu reduzieren. Für die Hunderassen Irischer Setter (Clements et al., 1993), Cardigan Welsh Corgi (Petersen und Sargan, 1998), Minischnauzer (Zhang et al., 1999) und Sloughi (Dekomien et al., 2000) konnten inzwischen direkte DNA-Tests für die gPRA etabliert werden. Bei den Irischen Settern (rcd1) wurde eine Punktmutation im Codon 807 des cGMP-PDEB-Gens identifiziert. Diese Mutation führt zu einem Stopcodon, wodurch ein verkürztes, funktionsloses Genprodukt entsteht. Die gPRA-ursächliche Mutation bei den Cardigan Welsh Corgi wurde im cGMP-PDE6A-Gen nachgewiesen. Beim Sloughi verursacht eine 8 bp-Insertionsmutation im PDE6B-Gen die gPRA, die hier im Institut für Humangenetik identifiziert wurde und wofür eine Diagnostik angeboten wird.

Für die prcd PRA-Variante, die die Zwergpudel, englischen und amerikanischen Cocker Spaniels, Labrador Retriever, Portugiesische Wasserhunde, Australian Cattle Dogs, Nova Scotia Duck Tolling und Chesapeak Bay Retriever betrifft, sind inzwischen "Fingerprint"- und RAPD-Marker auf dem Chromosom 9 (Gu et al. 1998) des Hundes für indirekte Genomanalysen beschrieben. Gentests für diese Rassen werden bereits kommerziell angeboten (https://www.optigen.com/, 1999). Das Gen und die eigentliche PRA-verursachende Mutation ist jedoch noch unbekannt. Der Test ist hauptsächlich für Züchter interessant, die mit sicheren, prcd-freien Hunden züchten wollen. Der Nachweis, ob Hunde obligate Träger des prcd-Allels sind oder tatsächlich an prcd erkranken werden, ist durch die Vielzahl falsch-positiver Ergebnisse nicht möglich.

Eine Deletionsmutation im RPE65-Gen führt zur congenitalen stationären Nachtblindheit bei Briards. Diese Diagnose kann hier im Institut für Humangenetik auf molekularer Ebene bestätigt werden. Außerdem werden heterozygote Träger der Erkrankung erkannt.

Inzwischen wurden 15 für den Sehvorgang wichtige Gene auf Mutationen hin untersucht. Diese Gene konnten mittlerweile in den meisten Hunderassen als Ursache für die gPRA ausgeschlossen werden.


Abk.:
bp = Basenpaar, cGMP-PDEB/A = cyklische Guanosinmonophosphat-Phosphodieserase Beta/Alpha-Untereinheit, prcd = progressive rod cone dysplasia, rcd = rod cone dysplasia, RPE65 - retinales Pigmentepithel 65, RAPD -Marker = random amplified polymorphic DNA
Tabelle 1: DNAs von den folgenden Hunderassen stehen für das PRA-Projekt zur Verfügung.

Progressive Retina Atrophie (PRA)
Hintergründe und Diagnose


Mit freundlicher Genehmigung der Ruhr-Universität Bochum und der Autorin Dr. Gabriele Dekomien

Verbreitung
Die generalisierte Progressive Retina Atrophie (gPRA) ist eine vererbte Augenerkrankung bei Hunden, dieses kontinuierlich fortschreitende Augenleiden führt im Endstadium immer zur Blindheit. Anfang des 20ten Jahrhunderts wurde die Erkrankung erstmals in Europa bei den Gordon Settern beschrieben und ist heute in vielen Hunderassen für die Züchter ein großes Problem. gPRA ist eine Erkrankung der Netzhaut (Retina). Dieses Gewebe befindet sich auf der Innenseite des hinteren Augapfels und enthält die Sehsinneszellen (Stäbchen und Zapfen; Abbildung Auge).

Diese so g. Photorezeptorzellen absorbieren das durch die Augenlinse gebündelte Licht und verwandeln es durch eine Reihe von chemischen Reaktionen in elektrische Nervensignale. Die Signale der verschiedenen Nervenzellen der Retina werden dann über den Sehnerv zum Gehirn weitergeleitet und dort zu einem wahrnehmbaren Bild verarbeitet. Die Stäbchen sind spezialisiert auf die Signalaufnahme im Dämmerlicht.

Die Zapfen dagegen sind zuständig für die Verarbeitung des Tageslichts und für das Farbensehen. Bei der gPRA gehen gewöhnlich zuerst die Stäbchen zugrunde und im späteren Stadium der Erkrankung auch die Zapfen. Beim Menschen gibt es ein der gPRA gleichartiges Erkrankungsbild, die sog. Retinitis Pigmentosa (RP).

Krankheitssymptome
In allen Hunderassen werden die gleichen Krankheitsmerkmale beobachtet. Im Anfang der Erkrankung ist bei betroffenen Hunden Nachtblindheit und der Verlust der Anpassung des Sehvermögens an das Dämmerlicht erkennbar. Nach und nach zeigen sich Seheinschränkungen auch bei Tageslicht. Dies ist bei den Hunden am unsicheren Verhalten in der normalen Umwelt erkennbar. Zur gleichen Zeit kommt es zur Erweiterung der Pupillen, verursacht durch eine verstärkte Lichtreflexion der reduzierten Retina im Innern der Augen. Oft verändert sich zusätzlich die Augenlinse, sie trübt ein und wird undurchsichtig. Es entsteht somit ein Katarakt.

Krankheitsbeginn
Es gibt verschiedene Formen der gPRA. Sie unterscheiden sich in den einzelnen Rassen durch den differierenden Krankheitsbeginn und durch die Progressionsrate (Krankheitsdauer von Krankheitsbeginn bis zur Blindheit). Hunderassen, bei denen ein früher Erkrankungsbeginn beobachtet wird, sind Collie, irischer Setter, norwegischer Elchhund und Zwergschnauzer. In diesen Hunderassen wird die Erkrankung durch veränderte oder gehemmte Entwicklung der Sehzellen in der Netzhaut verursacht. Ein späterer Krankheitsbeginn zeigt sich bei den Zwergpudeln, den englischen und amerikanischen Cocker Spanieln und den Labrador Retrievern. gPRA-Anlageträgern dieser Rassen sieht man in ihrer frühen Entwicklung die Erkrankung nicht an. Sie sind noch frei von Symptomen. Die Erkrankung entwickelt sich bei diesen Hunden erst nach der Fortpflanzungsreife.

Diagnose
Die Diagnose "gPRA" wird durch eine augenärztliche Untersuchung gestellt. Ein Tierarzt erweitert den Hunden mit Augentropfen die Pupillen und untersucht mit einem augenärztlichen Instrument, dem indirekten Ophthalmoskop, die Netzhaut. Bei verschiedenen Formen der gPRA findet der Tierarzt die folgenden ophthalmologischen Veränderungen: erhöhte Reflexion des Fundus (die Innenseite des Augenhintergrundes, der Netzhaut anliegend), verminderte Durchmesser und Verzweigungen der retinalen Blutgefässe, Schrumpfung des sichtbaren Bereichs des optischen Nervs (nervöse Verbindung der Netzhaut zum Gehirn)

Der Krankheitsbeginn ist spezifisch für die verschiedenen Rassen. Wenn ein Hund diese o.g. Veränderungen zeigt, ist dies ein sicheres Zeichen, daß er in absehbarer Zeit seine Sehkraft verlieren wird. Die Diagnose kann noch durch ein Elektroretinogramm (ERG) bestätigt werden. Hierbei werden die elektrischen Ströme gemessen, die von der Retina ausgehen, ähnlich dem Elektrokardiogramm (EKG) zur Untersuchung der Herzfunktion. Es bestehen zwei Unterschiede zum EKG:

Das ERG kann nur die Antwort auf einen Lichtblitz aufzeichnen, zeigt also nur eine kurze Momentaufnahme der Nervensignale. Der Hund muß narkotisiert werden, um eine ganz genaue Aufzeichnung zu gewährleisten.

Bei allen an PRA erkrankten Hunden sind die Signale des ERGs stark verringert oder ausgelöscht. Das ERG kann für die frühe Diagnose oder spezifische PRA-Formen angewendet werden. So können PRA-Hunde schon erkannt werden, bevor klinische Merkmale offensichtlich sind. Wichtig für die genaue Auswertung und Interpretation der ERG-Muster ist die Kenntnis des Krankheitsbeginns und -verlaufs in den einzelnen Rassen, um die Veränderungen im ERG den spezifischen PRA-Dysfunktionen zuordnen zu können. Somit sollten mit den Untersuchungen nur Tierärzte betraut werden, die sich auf Augenkrankheiten bei Hunden spezialisiert haben, wie z.B. die Tierärzte des Dortmunder Kreises (DOK).

Genetik und Vererbung
Bis auf wenige Ausnahmen ist die gPRA in allen Hunderassen nach jetzigem Erkenntnisstand eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Das bedeutet, daß ein erkrankter Welpe eine defekte Gen-Kopie vom Vater und eine defekte Gen-Kopie von der Mutter erhalten haben muss, also beide Elternteile eines erkrankten Tieres eine defekte Gen-Kopie tragen oder selbst an gPRA erkrankt sind. Da erkrankte Hunde zwei defekte Gen-Kopien besitzen sind alle Nachkommen eines an gPRA erkrankten Hundes wiederum Träger einer defekten Gen-Kopie (Abbildung arErbgang).

Den vier gPRA-Formen mit frühem Krankheitsbeginn, rcd1 in irischen Settern, rcd2 in Collis, rcd3 in Cardigan WelshCcorgies, und erd in norwegischen Elchhunden, lassen sich Mutationen in unterschiedlichen Genen zuordnen. In gPRA-Formen, die durch einen späten Krankheitsbeginn gekennzeichnet sind, wie bei den Zwergpudeln, englischen Cocker Spaniels, Labrador Retrievern, Portugiesischen Wasserhunden, Navo Scotia Duck Tolling und Chesapeak Bay Retrievern, ist wahrscheinlich das gleiche, noch nicht identifizierte Gen mutiert.

Bei den Sibirischen Huskys und den Samoyedewird die PRA X-chromosomal vererbt. Somit erben männliche Nachkommen von an gPRA erkrankten Müttern auf jeden Fall ein defektes X-Chromosom. Da sie kein zweites X- sondern ein Y-Chromosom besitzen, welches den Defekt nicht ausgleichen kann, werden diese Nachkommen stets erkranken. Trägerinnen nur eines defekten X-Chromosoms geben den Gendefekt und somit die Erkrankung mit 50%tiger Wahrscheinlichkeit an die männlichen Nachkommen weiter. Weibliche Nachkommen an XPRA erkrankter Mütter und Väter sind als sichere XPRA-Träger anzusehen (Abbildung: X-chromosomaler Erbgang).

Kürzlich wurde von Kijas et al. (2002) beim englischen Mastiff und Bullmastiff eine autosomal dominant vererbte PRA identifiziert, die durch eine Mutation im Rhodopsin verursacht ist. Das bedeutet, daß nur ein Elternteil erkrankt sein muß, um die Erkrankung an das Kind weiterzugeben.

In einigen Rassen, wie z.B. den Minischnauzern, Saarloos, Teckeln und Zwergpudeln, werden gPRA-Formen beobachtet, die durch Krankheitsverlauf und -beginn unterscheidbar sind. Außerdem zeigten Gentestuntersuchungen zur gPRA bei Minischnauzern und Zwergpudeln durch die Firma Optigen bei erkrankten Hunden negative Ergebnisse. Daher ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass in diesen Rassen zwei verschiedene gPRA-verursachende Mutationen vorkommen.

Aktuelles zum gPRA-Projekt
Das gPRA-Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Suche nach Mutationen in Kandidatengenen, die für den Ausbruch der Krankheit gPRA verantwortlich sind. Es gibt eine große Anzahl von Genen, die für Proteine codieren, die in den Funktionsablauf des Sehens eingebunden sind. Diese Proteine sind in verschiedenen Bereichen des Sehvorgangs unbedingt notwendig. Wenn eines dieser Proteine in der wichtigen Funktionsfolge defekt ist, führt es immer zu dem gleichen Krankheitsbild, der gPRA.

Hunderassen werden gewöhnlich durch wenige ausgesuchte Tiere gegründet, die die für die Rasse wichtigen Merkmale tragen. Durch ein oder wenige dieser Gründertiere wurden spezifische gPRA-verursachende Mutationen in die Hunderasse eingeführt. Durch Rassenbildung, also Kreuzung von verwandten Tieren, die die rassenspezifischen Merkmale tragen, verbreitete sich das defekte Gen in der Population (Rasse) und führte zum häufigen Auftreten von betroffenen Nachkommen mit zwei defekten Genkopien.

Hier am Institut für Humangenetik sollen anhand mehrerer Strategien Mutationen in Kandidatengenen definiert werden, die jeweils für gPRA in verschiedenen Rassen verantwortlich sind. Die Auswahl der Kandidatengene erfolgt einerseits prioritär gemäß bekannter Mutationen bei den mannigfaltigen Formen der humanen Retinitis Pigmentosa. Bisher haben wir bei bis zu 31 Hunderassen Mutationen in 18 Genen als Ursache der gPRA ausgeschlossen. Zusätzliche Kandidatengen-Bereiche für gPRA werden durch Kopplungsstudien in informativen Stammbäumen der verfügbaren Hundepopulation definiert. Für diese Untersuchung werden die entsprechenden DNAs mit Mikrosatelliten und anderen informativen Markern genomweit nach gPRA-gekoppelten Loci untersucht.

Wenn das für die Rasse spezifische gPRA-ursächliche Gen bekannt ist, kann ein molekulargenetischer Test entwickelt werden. Für die Zucht können somit gPRA-Anlageträger frühzeitig auf Genomebene erkannt werden. Der Gefahr, daß gesunde Mutations-Träger miteinander gekreuzt werden, kann somit begegnet werden. (Abbildung arErbgang). Mit Hilfe eines solchen genetischen Tests ist es also möglich, das Erkrankungsrisiko in der jeweiligen Rasse, für die das gPRA Gen bekannt ist, auf ein Minimum zu reduzieren. Für die Hunderassen Irischer Setter (Clements et al., 1993), Cardigan Welsh Corgi (Petersen und Sargan, 1998), Minischnauzer (Zhang et al., 1999) und Sloughi (Dekomien et al., 2000) konnten inzwischen direkte DNA-Tests für die gPRA etabliert werden. Bei den Irischen Settern (rcd1) wurde eine Punktmutation im Codon 807 des cGMP-PDEB-Gens identifiziert. Diese Mutation führt zu einem Stopcodon, wodurch ein verkürztes, funktionsloses Genprodukt entsteht. Die gPRA-ursächliche Mutation bei den Cardigan Welsh Corgi wurde im cGMP-PDE6A-Gen nachgewiesen. Beim Sloughi verursacht eine 8 bp-Insertionsmutation im PDE6B-Gen die gPRA, die hier im Institut für Humangenetik identifiziert wurde und wofür eine Diagnostik angeboten wird.

Für die prcd PRA-Variante, die die Zwergpudel, englischen und amerikanischen Cocker Spaniels, Labrador Retriever, Portugiesische Wasserhunde, Australian Cattle Dogs, Nova Scotia Duck Tolling und Chesapeak Bay Retriever betrifft, sind inzwischen "Fingerprint"- und RAPD-Marker auf dem Chromosom 9 (Gu et al. 1998) des Hundes für indirekte Genomanalysen beschrieben. Gentests für diese Rassen werden bereits kommerziell angeboten (https://www.optigen.com/, 1999). Das Gen und die eigentliche PRA-verursachende Mutation ist jedoch noch unbekannt. Der Test ist hauptsächlich für Züchter interessant, die mit sicheren, prcd-freien Hunden züchten wollen. Der Nachweis, ob Hunde obligate Träger des prcd-Allels sind oder tatsächlich an prcd erkranken werden, ist durch die Vielzahl falsch-positiver Ergebnisse nicht möglich.

Eine Deletionsmutation im RPE65-Gen führt zur congenitalen stationären Nachtblindheit bei Briards. Diese Diagnose kann hier im Institut für Humangenetik auf molekularer Ebene bestätigt werden. Außerdem werden heterozygote Träger der Erkrankung erkannt.

Inzwischen wurden 15 für den Sehvorgang wichtige Gene auf Mutationen hin untersucht. Diese Gene konnten mittlerweile in den meisten Hunderassen als Ursache für die gPRA ausgeschlossen werden.


Abk.:
bp = Basenpaar, cGMP-PDEB/A = cyklische Guanosinmonophosphat-Phosphodieserase Beta/Alpha-Untereinheit, prcd = progressive rod cone dysplasia, rcd = rod cone dysplasia, RPE65 - retinales Pigmentepithel 65, RAPD -Marker = random amplified polymorphic DNA
Tabelle 1: DNAs von den folgenden Hunderassen stehen für das PRA-Projekt zur Verfügung.